COVID-19 Tedavisi İçin Araştırılan 25 İlaç

COVID-19 tedavisi için klinik çalışmalar tüm hızıyla sürüyor. İlaçlara göz atmadan önce hastalığı basitçe anlamamız gerekir. Çünkü tedavide bunlar hedeflenir. Yeni koronavirüsün neden olduğu COVID-19 tablosunda 2 hastalık mekanizması öne çıkar. Bunlardan ilki virüsün kendi yarattığı sitotoksisitedir. Diğeri ise daha ölümcül sonuçlara yol açabilen vücudumuzun virüse karşı verdiği aşırı savunma yanıtıdır(hiperinflamasyon).

Antiviral İlaçlar

1. Remdesivir (RDV)

2017’de Ebola virüs enfeksiyonu tedavisi için geliştirilmiş, şu anda deneysel aşamada olan geniş spektrumlu bir nükleozid analoğu antiviral ilaçtır.

Genetik yapılarda bulunan adenozin bazına benzer. Virüsteki genetik materyali üreten RNA bağımlı RNA polimeraz adlı enzimi inhibe ederek viral RNA yani genetik materyal üretimini -replikasyonu- azaltır. Bu sayede virüsün çoğalması yavaşlar.

İnsan akciğer hücrelerindeki in-vitro (lab ortamında) çalışmalarda SARS-CoV ve MERS-CoV replikasyonunu engellemiştir.¹

Remdesivir, MERS-CoV ile enfekte fare modellerinde Lopinavir/Ritonavir ve İnterferon-beta kombinasyonuna göre daha etkili bulunmuştur.²

Aynı çalışmada remdesivirin, COVID-19’dan koruduğu ve akut akciğer hasarını azalttığı gösterilirken, LPN/RTV-IFNb kombinasyonunda bu etkinin çok az olduğu saptanmıştır.²

Koronavirüsler ekzonükleaz adı verilen enzim sayesinde genetik materyal kopyalama sırasında hatalı kısımları düzeltebilir. Bu nedenle diğer nükleotid analoglarının koronavirüs üzerinde etkisi düşükken, Remdesivir onlardan farklı olarak geniş bir anti-koronavirüs aktivitesine sahiptir. Bu özellikleriyle COVID-19 tedavisi için yapılan araştırmalarda en umut verici bileşik olarak gözükmektedir.

FDA tarafından acil kullanım izni verilen ilk ilaç Remdesivir’dir .

2. Lopinavir/Ritonavir ve İnterferon-beta (LPN/RTV-IFNb)

Lopinavir/Ritonavir AIDS tedavisinde kullanılan kombinasyondur. Her iki ilaçta HIV-1’deki proteaz denen enzimi inhibe eder. Ayrıca ritonavir, lopinavir’in vücutta kalma süresini arttırır.

İnterferon ise hepatit B virüsü enfeksiyonu tedavisinde kullanılan, savunma hücrelerimizde üretilen bir aracı moleküldür. Ve hücrelerimizin virüslere karşı savaşma mekanizmalarını harekete geçirir.

Bu ilaçlar MERS-CoV ile enfekte marmoset maymunlarında denenmiş ve etkili olduğu bulunmuştur.³

Tedavi için araştırılan bir diğer HIV proteaz inhibitörü Darunavir’dir.

3. Favipiravir

Japonya’da keşfedilen favipiravir, dirençli grip vakalarının tedavisinde onaylanan bir guanin analoğudur. Remdesivir’e benzer şekilde virüse ait RNA bağımlı RNA polimeraz enzimini inhibe ederek virüsün genetik materyal üretimini azaltır. Hayatı tehdit edici virüsler olan Ebola virüs, Lassa virüs ve artık COVID-19 tedavisi için araştırılmaktadır.

4. Ribavirin

Ribavirin, genetik yapılardaki guanozin bazına benzer. Virüs, genetik materyalini çoğaltırken guanozin bazının yerine geçerek replikasyonu azaltır. Günümüzde Hepatit C, bazı viral kanamalı ateşlerin ve çocuklarda sık rastlanan Solunum Sinsityal Virüs(RSV) enfeksiyonu tedavisinde kullanılmaktadır.

5. Oseltamivir

Oseltamivir, grip(influenza) tedavisinde kullanılan bir nöraminidaz inhibitörüdür. Nöraminidaz grip virüsünün enfekte ettiği hücreden çıkıp diğer hücreyi enfekte etmesini sağlayan bir proteindir.

6. Umifenavir (Arbidol)

Günümüzde Rusya ve Çin’de grip profilaksisi ve tedavisinde kullanılan antiviral ilaçtır. Bu ilaç Amerikan Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından onaylanmamıştır. Birçok DNA ve RNA virüsüne, virüs-konak hücre etkileşimini çoğu aşamada bozarak etki eder.

Hidroksiklorokin – Klorokin ve Azitromisin

Sıtma tedavisinde kullanılan antimalaryal ilaçlardır. HIV’in hücreye girişini önleyerek anti-HIV özelliğe sahiptir. Ek olarak virüslerde üretilen proteinlerin yapısında değişiklik yaparak antiviral etki gösterir. Ayrıca hidroksiklorokin antiinflamatuar ve bağışıklık sistemini düzenleyici (immunmodulatuar) etkilere de sahiptir. Bu özellikleriyle romatizmal hastalıkların tedavisinde kullanılır. Azitromisin ise bakterilere karşı etkili makrolid grubu bir antibiyotiktir.

Fransa’da küçük bir hasta grubu (36 hasta) üzerinde hidroksiklorokinin etkinliğini değerlendiren bir çalışmada 6.gün sonunda hidroksiklorokin verilen hastalarda COVID-19 pozitifliği daha az oranda gözlendi. Hidroksiklorokine, Azitromisin’de eklenen hastalarda virüs eliminasyonun daha da çabuk olduğu görülmüştür. SARS-CoV2 bir virüstür, azitormisin virüsleri tedavi etmez. Bu çalışmada viral enfeksiyonlar üzerine eklenebilecek bakteriyel süper enfeksiyonlar için kullanılmıştır.⁴

Ancak bu kombinasyonun etkili olduğunu söylemek için daha geniş hasta gruplarını içeren çalışmalar yapılmalıdır.

Serin Proteaz inhibitörleri

Camostat Mesylat – Nafamostat Mesylat

Yeni koronavirüsün (SARS-CoV2) hücre içine girmesi için yüzeyinde bulunan Spike proteininin, akciğer hücrelerinin yüzeyindeki ACE2 adı verilen reseptörle etkileşmesi gerekir. Ancak bundan önce yapısal değişikliğe uğraması gerekir. Bunu akciğer hücresindeki TMPRSS2 adlı serin proteaz enzimi yapar. Camostat ve Nafamostat mesylat bu enzimi bloke ederek yeni korona virüsün hücre içine girişini önleyebilir.

Nafamostat, Asya ülkelerinde akut böbrek hasarında diyaliz tedavisi alan kişilerde antikoagülan (pıhtılaşmayı önleyici) olarak onaylanmış bir ilaçtır.

Monoklonal Antikorlar ve Biyolojik Tedaviler

Yapılan araştırmalarda SARS-CoV2 enfeksiyonunda vücudun aşırı inflamasyon yanıtı vermesi sonucu özellikle bağışıklık hücrelerinde üretilen sitokin denen moleküllerin çok miktarda arttığı gözlenmiştir. Bu durum sitokin fırtınası olarak isimlendirilir ve organ yetmezliklerine yol açıp ölüme neden olabilir.

Tociluzumab, romatoid artrit ve temporal arterit gibi romatizmal hastalıkların tedavisinde kullanılan bir biyolojik ilaçtır. İnterlökin-6 (IL-6) vücutta savunma yanıtının yani inflamasyonun oluşmasında önemli rol oynar. Tociluzumab ise IL-6 reseptörlerini bloke eder.

Tociluzumab dışında COVID-19’daki sitokin fırtınası sendromuna karşı araştırılan ilaçlar:

1. Sarilumab: IL-6 reseptör blokajı
2. Siltuximab: IL-6’ya bağlanarak, IL-6’nın kendi reseptörlerine bağlanmasını engeller
3. Emapalumab: İnterferon-γ (IFN-γ)’ nötralizasyonu
4. Mepolizumab: IL-5 blokajı
5. Anakinra:  IL-1β reseptör blokajı
6. Baricitinib: İnflamasyonun oluşmasında önemli bir sinyal yolağı olan Janus Kinaz yolu blokajı
7. Bevacizumab: Vasküler endotelyal büyüme faktörü blokajı
8. Ruxolitinib: Janus kinaz yolu blokajı

Losartan

Anjiotensin-ll reseptör1 (AT1 reseptörü) blokajı yapan Losartan; hipertansiyon, diyabet ve kalp yetmezliği tedavisinde kullanılan bir ilaçtır. Losartan, Anjiotensin-ll’nin AT-1 reseptör aracılığı oluşturduğu akut akciğer hasarını, vazokonstrüksiyonu (damar kasılması) ve damar geçirgenliği artışını tersine çevirerek COVID-19’da etkili olabilir.⁵

İmmun Plazma

Aslında yeni bilinen bir yöntem değildir. Pasif bağışıklama sağlar, yani bir çeşit aşıdır. Hasta olup iyileşen kişilerden alınan tam kandan yapılır. Hasta olan kişiye verilerek hastalıktan koruma sağlar.

Geleneksel Çin Tıbbı, Doğal Ürünler ve Vitamin C

Xiyanping

Andrographis paniculata bitkisinden elde edilen Xiyanping’in antiinflamatuar ve antiviral etkileri mevcuttur. Esas olarak el-ayak-ağız hastalığı, diyare, üst solunum yolu enfeksiyonu ve viral pnömoni tedavisinde kullanılır.

Yüksek doz Vitamin C

Vitamin C dışarıdan almamız gereken esansiyel bir vitamindir. Kanımızda bulunan en potent antioksidandır. Ayrıca bazı hormonların üretiminde yer alarak bağışıklık sisteminin düzenlenmesinde rol alır. Önceki çalışmalarda sepsis ve septik şok durumlarında damar yolundan yüksek doz C vitamini verilmesinin önemli faydaları görülmüştür. Sepsiste, bağışıklık hücrelerinin kandaki mikroorganizmalara karşı verdiği aşırı yanıt sonucu organ yetmezlikleri gelişir. Şiddetli COVID-19 tablosunda ortaya çıkan ARDS’de(akut solunum sıkıntısı sendromu) bağışıklık yanıtının aşırı olduğu durumlarda kolayca gelişebilen bir durumdur. Bu nedenle yüksek doz Vitamin C koruyucu olabilir. Ancak yüksek dozlardaki Vitamin C prooksidan özellik gösterebilir.

Bal

Doğal bal antibakteriyel, antiviral, antioksidan, antiinflamatuar ve bağışıklık sistemini düzenleyici etkilere sahiptir. Mısır’daki bir üniversitede doğal bal COVID-19 tedavisi için klinik olarak araştırılmaktadır.

Türkiye Cumhuriyeti Sağlık Bakanlığı kılavuzlarında kullanılması önerilen ilaçlar ise:

Lopinavir/Ritonavir, Hidroksiklorokin, Oseltamivir, Azitromisin ve Favipiravir’dir.

Ayrıca kritik vakalarda Sağlık Bakanlığı izniyle İmmun plazma destek tedavisi uygulanmaktadır. COVID-19 hastalarına yönelik kök hücre gibi alternatif tedavilerin yine Sağlık Bakanlığının izni ile denenebileceği belirtilmiştir. ⁷

Dornaz alfa

Türkiye’deki hematoloji uzmanı Dr. Ercüment Ovalı ve ekibi tarafından COVID-19 tedavisinde etkili olduğu twitter üzerinden duyurulan ilaçtır.

Dornaz alfa, Rekombinant insan Deoksiribonükleaz l çözeltisidir. rhDNaz olarak da bilinir. Etkisini DNA moleküllerini seçici bir şekilde parçalayarak gösterir.

Dornaz alfa halihazırda 20 seneyi aşkın bir süredir Kistik Fibrozis hastalığının tedavisinde kullanılmaktadır. Kistik fibrozis nadir görülen CFTR geninde defekt olan genetik bir hastalıktır. Kistik fibroziste hücre yüzeyindeki Klor salgısı yapan kanallarda bozukluk söz konusudur. Buradaki klor kanalı aynı zamanda sodyumun geçişini de sağlar. Bu hastalıkta vücut salgıları içerdikleri sıvı azaldığı için vizkoz haldedir; yani yoğunluk artmış, akışkanlık azalmıştır.

Kistik fibrozisli hastaların solunum yollarındaki katılaşmış mukustan sorumlu olan bir diğer şey, buraya gelip ölen savunma hücrelerinden açığa çıkan DNA molekülleridir. Dolayısıyla dornaz alfa bir mukolitik (balgam sökücü) ilaçtır. Mukusun yoğunluğunu azaltıp atılımını kolaylaştırarak akciğerin fonksiyonlarını tekrar kazanmasına yardımcı olur.

Sık görülen yan etkileri ses kısıklığı, farenjit, larenjit, döküntü, göğüs ağrısı ve konjonktivittir.

Ayrıca Dornaz alfa bazı ülkelerde COVID-19 tedavisi için denenmektedir. COVID-19 dışında ARDS(akut solunum sıkıtısı sendromu) için de araştırılmaktadır.

^{COVID-19 hakkında daha ayrıntılı bilgi için tıklayabilirsiniz.}

Faydalanılan Kaynaklar ve İleri Okuma:

COVID-19 tedavisine yönelik araştırılan ilaçlar için https://clinicaltrials.gov’dan faydalanılmıştır.

1. Agostini ML, Andres EL, Sims AC, et al. Coronavirus Susceptibility to the Antiviral Remdesivir (GS-5734) Is Mediated by the Viral Polymerase and the Proofreading Exoribonuclease. mBio. 2018;9(2):e00221-18. Published 2018 Mar 6. doi:10.1128/mBio.00221-18
2. Sheahan, T.P., Sims, A.C., Leist, S.R. et al.Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun11, 222 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6
3.  Chan JF, Yao Y, Yeung ML, Deng W, Bao L, Jia L, Li F, Xiao C, Gao H, Yu P, et al. Treatment with lopinavir/ritonavir or interferon-beta1b improves outcome of MERS-CoV infection in a nonhuman primate model of common marmoset. J Infect Dis. 2015;212(12):1904–13. doi: 10.1093/infdis/jiv392.
4. Gautret P, Lagier JC, Parola P, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial [published online ahead of print, 2020 Mar 20]. Int J Antimicrob Agents. 2020;105949. doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105949
5. Vaduganathan, M., Vardeny, O., Michel, T., McMurray, J. J. V., Pfeffer, M. A., & Solomon, S. D. (2020). Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19. The New England Journal of Medicine. https://doi.org/10.1056/NEJMsr2005760
6. By J.M.Garg – Own work, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=5637126
7. T.C. Sağlık Bakanlığı COVID-19 (SARS-CoV2 enfeksiyonu) Rehberi