Tıbbi Tavsiyede Bulunurken Neye Dayanmalıyız? (=Cochrane)

Tıp, bilimsel araştırma sonuçları ve klinik tecrübeler üzerine inşa edilmiş pozitif bir bilim dalıdır. Pozitif bilimlerin cazibesi sınanabilir olmalarından gelmektedir. Bir hekimin hastaya reçete ettiği ilaç için kullandığı bir rehber (guideline) vardır. Alanında uzman hekimler tıbbi literatürde yapılan bilimsel çalışmaları baz alarak bu rehberleri oluşturur. Sonuçta hekim gönül rahatlığıyla elindeki rehbere göre hastasına ilacını reçete eder veya ileri tetkikler ister. Ancak hekimler neden bu rehberlere tam olarak güvenmektedir? Eğer bir konuda elde bir rehber yok ise tıbbi tavsiyede nasıl bulunabiliriz? Gerçekten her gün kelle paça çorbası içmek bizi daha sağlıklı yapar mı? Hasta kişinin boğaz ağrısı için bal yemek istemesine karşın nasıl bir tavsiyede bulunabiliriz?

Bir pozitif bilim olması sebebiyle tıbbi ilimlerde kanıt çok önemlidir ve hatta kanıt klinik olarak en önemli şeydir. Bu sebeple kanıta dayalı tıp diye bir konu başlığı oluşturulmuş ve bu konuda dersler verilmektedir. Tıp fakültelerimizde kanıta dayalı tıp ve bilimsel araştırmanın mantığı konularında yeterli eğitim verilmediği için hekimlerimiz arasında kanıta dayalı tıp konusunda ciddi eksiklikler bulunabiliyor. Aslında tıp nosyonumuz ideal olarak bilimsel kanıt düzeylerine göre oluşmuştur. Bilimsel kanıt düzeyinin ne olduğunu anlayabilmek için bilimsel kanıt piramidini bilmemiz gerekiyor (Şekil 1). Tıbben söylenilen her cümlenin esasında bir bilimsel kanıt düzeyi vardır ve bu kanıt düzeyi o tıbbi tavsiyenin hangi tür çalışmayla ortaya konulduğunda göre değişir. Örneğin farelerde yaptığınız deney sonucuna göre bir insana sağlık tavsiyesi veriyorsanız aslında bilimsel kanıt düzeyi en düşük tavsiyeyi veriyorsunuz demektir. Oysa konuyla alakalı tüm tıbbi literatürün incelenerek istatistiksel metotların kullanılıp sonuca ulaşılan çalışmalarda (sistematik inceleme ve meta-analiz) gördüğünüz bilgilere göre bir tavsiyede bulunuyorsanız hem hastanız için hem de kendi meslek etiğiniz için doğru olanı yapıyorsunuz demektir. Zaten rehberler de bilimsel kanıt düzeyi en yüksek olan sistematik inceleme ve meta-analiz çalışmaları baz alınarak oluşturulduğu için hekimler tıbbi girişimlerini rehberlere dayandırmaktadırlar.

Bilimsel kanıt piramidinin en altında hayvan çalışmaları bulunuyor. Onun üzerinde kendi alanında uzman kişilerin tavsiyeleri bulunuyor. Görüleceği üzere kendi alanında uzman bir hekimin tavsiyesi aslında tıbbi kanıt düzeyi oldukça düşük önermelerden oluşmaktadır. Eğer uzman hekimin aksine literatürde bu konu ile alakalı sistematik inceleme ve meta-analiz çalışmaları, randomize kontrollü klinik çalışmalar, kohort veya vaka-kontrol çalışmaları var ise literatürü baz almak gerekiyor. İşte bu yüzden viral enfeksiyonlara karşı tüm dünyada kelle paça çorbası içilmiyor. Esasında tıbbın bel kemiğini sistematik inceleme ve meta-analiz çalışmaları oluşturuyor. Bu türden çalışmalar, tıbbi literatürde yayımlanmış olan randomize kontrollü klinik çalışmaların toplanarak teker teker incelendiği ve istatistiksel olarak analiz edilerek bir sonuca varıldığı çalışmalardır. Randomize kontrollü klinik çalışmalar ise örneğin bir grup hastaya ilaç girişiminde bulunulan ve diğer grup hastaya plasebo uygulanan, gerekirse bu iki hasta grubunun belirli bir süre geçtikten sonra (wash-out) ilaçlarının değiştirildiği (crossover); hastaların ilaca mı yoksa plaseboya mı maruz kaldığını bilmediği (one blind), ilaçları uygulayan hekimlerin hangi hastaya hangi tür ilacı uyguladığını bilmediği (double blind) ve daha da ileri gidilirse bilimsel çalışmayı analiz edecek olan bilim insanlarının hastaları bilmediği (triple blind) türden ileriye dönük çalışmalardır. İşte meta-analiz çalışmaları bu türden yüzlerce klinik çalışmayı inceleyerek on/yüzbinlerce hastanın verisine göre ortaya bir kanıt sunar ve bu yüzden bilimsel kanıt piramidinin en üzerinde bulunmaktadır. Bir hekimin tavsiyesi bu sebeple her zaman bir sistematik inceleme ve meta-analiz çalışmasını baz almalıdır. İşte bu sebeple Pubmed/MEDLINE ya da Scopus gibi bir bilimsel dizinden aratıp bulduğunuz rastgele bir makalenin sonucuna göre tavsiye vermek yapılabilecek en büyük hatalardan birisidir. Televizyonda kulağa hoş gelen yorumlarda bulunan hekimlerin çoğu tam olarak bu hataya düşmektedirler. Gelin hemen çok meşhur iki örneğe bakalım:

• Google arama motoruna “aktar” yazdıktan sonra girdiğim sitelerde karşıma en çok çıkan ürünlerden bir tanesi “Ginseng” idi. Ginseng isimli maddenin biliş (cognition, kavrama) üzerine etkilerine Pubmed üzerinden baktığımda karşıma yüzlerce makale çıktı. Rastgele seçtiğim iki makaleye göre yapılan hayvan çalışmalarında Ginseng kullanımının bilişi arttırdığı gösterilmiş:
  • Nitta H, Matsumoto K, Shimizu M, Ni XH, Watanabe H. Panax ginseng extract improves the performance of aged Fischer 344 rats in radial maze task but not in operant brightness discrimination task. Biol Pharm Bull. 1995 Sep;18(9):1286-8. doi: 10.1248/bpb.18.1286. PMID: 8845825.
  • Kennedy DO, Scholey AB. Ginseng: potential for the enhancement of cognitive performance and mood. Pharmacol Biochem Behav. 2003 Jun;75(3):687-700. doi: 10.1016/s0091-3057(03)00126-6. PMID: 12895687.
• Boğaz ağrısı olan çocuklarına bal yediren anneleri gözünüzün önüne getirin. Pubmed ile balın öksürük üzerine olan etkilerine baktığımızda karşımıza yüzlerce makale çıkıyor. Rastgele seçtiğim iki makaleye göre bal kullanımı çocuklarda öksürüğü azaltıyor.
  • Goldman RD. Honey for treatment of cough in children. Can Fam Physician. 2014 Dec;60(12):1107-8, 1110. PMID: 25642485; PMCID: PMC4264806.
  • Paul IM, Beiler J, McMonagle A, Shaffer ML, Duda L, Berlin CM Jr. Effect of honey, dextromethorphan, and no treatment on nocturnal cough and sleep quality for coughing children and their parents. Arch Pediatr Adolesc Med. 2007 Dec;161(12):1140-6. doi: 10.1001/archpedi.161.12.1140. PMID: 18056558.

Bu iki örneğin klinik pratikte bir yeri var mı? Bilişi arttırmak için hastalarımıza Ginseng ve öksürüğü azaltmak için çocuk hastalara bal önermeli miyiz? Bu soruların cevabına kanıta dayalı tıp açısından bakmadan önce bilimsel kanıt düzeyi en yüksek olan sistematik inceleme ve meta-analiz çalışmalarına ulaşabileceğimiz Cochrane isimli oluşumdan bahsedelim.

Cochrane Collaboration, İngiltere merkezli bir kanıta dayalı tıp topluluğu olup tüm dünyada departmanı bulunan ve tıp literatüründe gerçekleştirilen sistematik inceleme ve meta-analiz çalışmalarının öncülüğünü yapan bir oluşumdur. Cochrane Kütüphanesi, çevrimiçi olarak erişilebilir olup https://www.cochranelibrary.com/ internet sitesi üzerinden giriş yapıldıktan sonra sağ yukarıdaki arama bölümünden istenilen konudaki çalışma aratılabilir.

Cochrane Kütüphanesi’ne giriş yaptıktan sonra aklınıza takılan soruyu arama kısmına yazmanız bilgiye ulaşabilmeniz için yeterlidir. Şimdilik örnek olarak “St. John’s wort” ismiyle bilinen ve diğer adı sarı kantaron olan bitkinin depresyona yönelik hastalara önerilip önerilemeyeceğine bakalım. Sarı kantaron birçok internet sitesinde depresyona yönelik reçetesiz olarak satılıyor ancak gerçekten bunun klinik bir anlamı var mı? Cochrane Kütüphanesi’nde “St. John’s wort” olarak bir arama yapalım.

Bu tip bir arama yaptığımızda karşımıza St. John’s wort ve onun major depresyona yönelik etkilerini araştıran bir adet sistematik inceleme çalışması çıkıyor. Demek ki sorumuza yönelik klinik bir cevap bulabileceğiz.

Cochrane kütüphanesinden bulduğumuz “St. John’s wort for major depression” isimli çalışmaya kısaca göz attığımızda (Görsel 4) yazarlar St. John’s wort’un (sarı kantaron bitkisi) major depresyon hastalarında plaseboya üstün olduğunu (kırmızı işaretlemeler), standart antidepresanlar kadar etkin olduğunu (turuncu işaretlemeler) ve standart antidepresanlardan daha az yan etkiye sahip olduğunu (sarı işaretlemeler) belirtiyor. Kanıta dayalı tıp nosyonumuza ve bilimsel kanıt piramidine göre gönül rahatlığıyla söyleyebiliriz ki sarı kantaron bitkisini hastalarımıza major depresyona yönelik önerebiliriz.

Ancak burada yapmamamız gereken birkaç hata var. Bu çalışma yalnızca yapıldığı güne kadar olan literatürü kapsıyor. Yani gelecekte bunun aksine bir sonuç gösteren bir sistematik inceleme çıkabilir ve buradaki sonucu geçersiz kılabilir -ki biz buna bilim diyoruz. Ayrıca bu yalnızca makalenin özeti olduğu için ne gibi durumlarda hastalara tavsiye edebileceğimize dikkat etmeden bir tavsiyede bulunmamamız gerekiyor. Özet kısmına baktığımızda St. John’s wort’un Almanca konuşan ülkelerde yapılan çalışmalarda daha etkili olduğu ancak onun dışındaki ülkelerde daha az etkili olduğuna dair bir not düşülmüş (siyah işaretlemeler). Devamına baktığımızda ise bize klinik bir tavsiyede bulunulmuş: St. John’s wort kullanmak isteyen depresif semptomlara sahip hastalar bir sağlık profesyoneline yönlendirilmeli (yeşil işaretlemeler). Ek olarak, sarı kantaron bitki ekstraktlarının marketlerde oldukça farklı içeriğe sahip olabileceği vurgulanmış. Özetle bu çalışmadan şunu anlıyoruz: sarı kantaron bitkisi gerçekten major depresyona karşı etkili ve eğer bir hasta bu bitkiyi kullanmak istediğini söyler ise: “bu bitki ne ya? bitkiler bir işe yaramaz!” dememeli, bu bitkinin major depresyona karşı etkili olabileceğine dair güçlü kanıtların olduğu söylenmeli ve hastamızı bu konuda bilgili uzman bir psikiyatriste yönlendirmeliyiz.

Cochrane Kütüphanesi’ni işte tam olarak böyle kullanıyoruz. Sağlık profesyonelleri için bulunmaz hint kumaşı değerinde olan bu kaynağın daha da yaygınlaştırılması ve Türkiye’deki hekimler arasında kullanılması gerekmektedir. Özellikle ABD ve Avrupa’da fakülte sonrası hayatta akademik eğitimin devam etmesini hızlandıran “sürekli tıp eğitimi” (Continuing Medical Education-CME) gibi puanlama sistemlerinin Türkiye’deki tıp eğitimine daha gerçekçi biçimde getirilmesi Cochrane ve diğer akademik platformların çok daha etkili kullanılarak hastaların sağlık hizmetinin arttırılmasını sağlayacaktır.

Şimdi gelelim başta konuştuğumuz Ginseng ve bal mevzusuna. Kanıta dayalı tıp nosyonumuza göre Pubmed’den rastgele bulduğumuz her çalışmanın sonucuna göre klinik tavsiyelerde bulunmamamız gerektiğinden bahsetmiştik. Bilimsel kanıt piramidine göre sorularımıza klinik cevaplar bulmak için yine Cochrane Kütüphanesi’ni kullanalım:

• Ginseng’in biliş üzerine olan etkisine bakmak için Cochrane Kütüphanesi’ne girdiğimizde karşımıza “Ginseng for Coginition” isimli bir çalışma çıkıyor. Çalışmaya göre: Ginseng’in sağlıklı insanlarda bilişi arttırıcı etkisi olduğuna dair ikna edici kanıtlar bulunmuyor ve demanslı hastalarda bilişi arttırdığına dair yüksek kaliteli kanıtlar bulunmuyor. Özetle Ginseng’in bilişsel güçlendirici etkisine dair ikna edici bir kanıt yok! Yani her ne kadar yazının başında farelerle yapılan bir deneyde bilişi arttırdığını gösteren bir çalışma bulmuş olsak da yapılan bu sistematik incelemeye göre sağlıklı bireylere ve demansa sahip hastalara Ginseng önermemiz için elimizde yeterli kanıt bulunmuyor. Ancak bu klinik sonuca göre başta bahsettiğimiz iki makale hatalı olmuş olmuyor. Klinik anlamlılık ile istatistiksel anlamlılık eşit şeyler değillerdir. Farede gösterilen bir şeyin insanda direkt geçerli olması gibi bir korelasyon bulunmamaktadır. Örneğin kanser hücre kültürlerine yüksek oranda tuz döktüğümüzde kanser hücreleri ölmektedir. Ancak bu, kanseri yenmek için tuz tüketelim anlamına gelmiyor. Bilim birbirini yanlışlayarak gelişen bir alandır. Belki gelecekte bir gün Ginseng’in bilişi arttırdığına dair elimizde yüksek derecede klinik kanıt olacak ve hastalarımıza tavsiye edeceğiz, ancak o gün bugün değil.
• Balın öksürüğe olan etkisine bakmak için Cochrane Kütüphanesi’ne baktığımızda karşımıza “Honey for acute cough in children” isminde bir çalışma çıkıyor. Çalışmaya göre: bal gerçekten hiçbir şey vermemeye göre, plaseboya ve hatta difenhidramin’e göre öksürüğü daha iyi kesiyor. Dekstrometorfan’a göre ise ya azıcık fark bulunuyor ya da hiç fark bulunmuyor. Çalışmaya göre bal, öksürük süresini yüksek ihtimalle plasebo ve salbutamole göre daha iyi azaltıyor. Yazarlar eldeki kanıtların düşük-orta seviyesinde olduğunu belirtmeyi ihmal etmemişler. Pratik önerilerinde balın bir günlük verilmesinin hiçbir şey verilmemesine göre öksürük frekansını ve şiddetini azalttığını ve uyku kalitesini arttırdığını belirtiyorlar. 3 günden fazla sürede bal tüketiminin yüksek ihtimalle salbutamol veya plasebo karşısında bir avantajı olmadığını da ekliyorlar. Özetle, öksürüğe yönelik bal tüketimi özellikle 1 günlüğüne tavsiye edilebilir ve eğer bir çocuğun annesi “çocuğuma öksürdüğü için bal verebilir miyim” diye bir soru yönelttiğinde “Ne balı? Balın öksürmeye ne gibi bir etkisi olacak?” dememek gerekir, konuyla ilgili sistematik incelemelere bakmak gerekir, aynı bu örnekte olduğu gibi…